Tại sao xét nghiệm đại trà không đem lại hiệu quả?
https://nguyenvantuan.info/2021/09/19/tai-sao-xet-nghiem-dai-tra-khong-dem-lai-hieu-qua/
Câu trả lời là (a) phương pháp xét nghiệm sẽ cho ra
kết quả âm tính giả và dương tính giả; (b) chi phí cao; và (c) hiệu quả kinh tế
– y tế thấp. Cái note này giải thích 3 nguyên do đó, và đề nghị một phương án
xét nghiệm khác mà tôi gọi là ‘focus screening’.
1. Sai sót trong
xét nghiệm
Có lẽ đa số công chúng đều nghĩ rằng khi họ nhận
một kết quả dương tính thì họ bị nhiễm. Ngược lại, nếu họ nhận một kết quả xét
nghiệm âm tính thì họ cảm thấy an tâm là mình không bị nhiễm. Nhưng niềm tin
này sai.
Sai là vì không có phương pháp xét nghiệm nào
là hoàn hảo cả. Mỗi phương pháp xét nghiệm đều có 2 sai sót chánh: dương tính
giả và âm tính giả. Dương tính giả là hiện tượng người không bị
nhiễm nhưng xét nghiệm cho ra kết quả dương tính. Âm tính giả là
tình trạng người bị nhiễm nhưng xét nghiệm cho ra kết quả âm tính.
Trong xét nghiệm đại trà, âm tính giả dẫn đến
nhiều hệ luỵ. Nếu một người nhận kết quả âm tính nhưng trong thực tế họ bị nhiễm
thì họ lây lan cho người khác, bởi vì họ nghĩ mình không bị nhiễm nên đi lại
thoải mái. Đây chính là mối quan tâm của giới dịch tễ học.
Xét nghiệm kháng
nguyên
Tỉ lệ âm tính giả là bao nhiêu? Số liệu từ
Liverpool (Anh), nơi làm xét nghiệm kháng nguyên sơ khởi (pilot), cho thấy tỉ lệ
âm tính giả lên đến 51.1% [1]. Tỉ lệ này dựa trên ‘chuẩn vàng’ là PCR. Kết quả
của Liverpool còn cho thấy trong số 3026 người, chỉ có 23 người thật sự bị nhiễm,
tức tỉ lệ 0.76%.
Số liệu của Liverpool rất quan trọng, vì nó
nói lên rằng cứ 100 người có kết quả xét nghiệm kháng nguyên âm tính, thì có 51
người thật sự bị nhiễm. Đó là một con số khá lớn, nếu tính chung cho cộng đồng
hàng triệu người.
Xét nghiệm PCR
Như đề cập trên, phương pháp PCR được xem là
tiêu chuẩn vàng. Nhưng ngay cả PCR cũng không phải là phương pháp chính xác
100%. Và, điều này ít ai chú ý khi kêu gọi xét nghiệm đại trà.
Phương pháp PCR dựa vào một giá trị có tên tiếng
Anh là ‘cycle threshold’ (Ct), tức là số chu kì cần thiết để khuếch
đại RNA của virus đến mức có thể phát hiện được virus. Ct là một biến liên tục,
và có giá trị từ 0 đến 50, và độ lệch chuẩn có thể là khoảng 6.5.
Khi giá trị Ct thấp thì tải lượng virus cao;
và ngược lại, nếu Ct cao thì đó là tín hiệu cho thấy tải lượng virus thấp.
Nhưng cũng có nghiên cứu chỉ ra rằng khi giá trị Ct càng thấp là một dấu hiệu
báo trước bệnh nhân sẽ có diễn biến xấu.
Vậy thì câu hỏi là Ct bao nhiêu thì được xem
là ‘dương tính’? Trả lời câu hỏi này hơi khó, vì phải có chuẩn vàng để gọi là
nhiễm. Có thể lấy tỉ lệ cấy làm chuẩn vàng. Và, theo một nghiên cứu bên Pháp
thì khoảng 70% mẫu với Ct <= 25 là có thể cấy [2], còn khi Ct > 35 thì tỉ
lệ cấy được chỉ 3%. Nói cách khác, nghiên cứu này gợi ý là ngưỡng Ct để tuyên bố
dương tính là 25 hay thấp hơn.
Riêng ở Việt Nam, các giới chức y tế dùng ngưỡng
Ct < 30 để xem là ‘dương tính’. Theo một báo cáo ở TPHCM, trong số 2740 người
được xét nghiệm (trong ngày 29/7 tại HCM), có đến 2030 người (hay 74%) có CT
< 30 (dương tính). Điều này giải thích tại sao đa số ca dương tính không có
triệu chứng.
Những phân tích trên cho thấy một kết quả
dương tính từ phương pháp xét nghiệm ‘chuẩn vàng’ như PCR tuỳ thuộc vào một cái
ngưỡng. Và, ở bất cứ ngưỡng nào cũng có dương tính giả và âm tính giả.
Có nhiều lí do tại sao phương pháp PCR vẫn có
thể cho ra kết quả sai. Cách xử lí và bảo quản mẫu từ khâu lấy mẫu có thể không
tốt nên chất lượng xét nghiệm cũng không cao. Ngay cả khi một người đã hết
covid nhưng xét nghiệm PCR vẫn cho ra kết quả dương tính vì nó phát hiện những
con virus chết. Nhìn chung, phương pháp xét nghiệm PCR có tỉ lệ dương tính giả
khoảng 1-2% và âm tính giả khoảng 20% [3]. Mức độ sai sót còn tuỳ thuộc vào
labo xét nghiệm [4].
2. Bao nhiêu người
có kết quả âm tính giả và dương tính giả?
Chúng ta có thể làm vài tính toán đơn giản để
trả lời câu hỏi trên. Giả dụ rằng Hà Nội có 8.4 triệu dân, và các giới chức y tế
làm xét nghiệm toàn dân số.
Số người có kết quả âm tính giả và dương tính
giả tuỳ thuộc vào (a) tỉ lệ nhiễm trong cộng đồng; (b) xác suất âm tính giả; và
(c) xác suất dương tính giả của phương pháp xét nghiệm. Vì Hà Nội có số ca nhiễm
thấp, nên chúng ta có thể giả định rằng tỉ lệ nhiễm là 1% (trong thực tế có thể
thấp hơn). Chúng ta biết rằng xác suất dương tính giả của PCR là 2% và âm tính
giả là 20%. Từ đó, có thể thấy:
·
Số người có kết quả dương
tính nhưng không bị nhiễm: 0.99 * 8.4 triệu * 0.02 = 166,320
·
Số người có kết quả âm
tính giả nhưng bị nhiễm: 0.01 * 8.4 triệu * 0.20 = 16,800
Nói cách khác, sẽ có hơn 166,000 người bị đưa
đi cách li … oan. Ngược lại, sẽ có chừng 17,000 người tiếp tục lây nhiễm trong
cộng đồng.
Nhưng tính toán trên là dựa vào giả định tỉ lệ
nhiễm là 1%. Trong thực tế, tỉ lệ này có thể thấp hơn, và do đó con số dương
tính giả sẽ cao hơn (xem Biểu đồ 1).
Biểu đồ 1: Số người có kết quả dương tính giả (trái)
và âm tính giả (phải), với giả định: dân số Hà Nội 8.4 triệu; độ nhạy của PCR
là 80% và độ đặc hiệu là 98%.
3. Xét nghiệm ‘gộp’
Một phương án khác có thể tiết kiệm tiền là
xét nghiệm gộp. Thật ra, phương án này không phải là mới, vì nó đã triển khai từ
năm 1943 và được ứng dụng cho tầm soát ung thư ruột. Nhưng cũng như bất cứ
phương án nào, xét nghiệm gộp có những điểm mạnh và điểm yếu.
Xét nghiệp gộp mẫu có nghĩa là trộn mẫu từ nhiều
nhiều người (n) thành một mẫu chung, rồi dùng phương pháp xét nghiệm
trên mẫu chung đó. Nhiều người ở đây có thể là những cá nhân trong một gia
đình, hay trong một con hẽm, hay trong một nhóm. Có hai tình huống xảy ra:
·
Nếu kết quả xét nghiệm là
âm tính, thì có nghĩa là tất cả n người đều âm tính.
·
Nếu kết quả là dương
tính, tức là có ít nhứt 1 người trong mẫu chung đó có thể bị nhiễm. Điều này
cũng có nghĩa là phải tiếp tục xét nghiệm, nhưng lần này thì làm xét nghiệm từng
mẫu một.
Nhưng bởi vì phương pháp xét nghiệm có sai sót
về dương tính giả và âm tính giả (thể hiện qua độ nhạy và đặc hiệu), nên vấn đề
không đơn giản như trên. Khi chúng ta trộn nhiều mẫu từ nhiều người thành 1 mẫu
gộp thì nó tiết kiệm, nhưng nếu số mẫu n càng nhiều thì sẽ
tăng xác suất âm tính giả (vì mẫu trở tên loãng). Ngược lại, còn nếu n thấp
thì có thể tăng xác suất dương tính giả.
Thành ra, vấn đề là xác định số mẫu cần gộp là
bao nhiêu thì sẽ tối ưu? Ông bộ trưởng đưa ra ví dụ con số n =
10, nhưng chưa rõ dựa vào giả định nào. Tôi thì nghĩ khác ông bộ trưởng.
Thật ra, con số n này lệ thuộc
vào các tham số sau đây: tỉ lệ nhiễm trong cộng đồng (p); độ nhạy của
phương pháp xét nghiệm (se); độ đặc hiệu của phương pháp xét nghiệm (sp); và
sai số mà chúng ta chấp nhận. Có thể đặt vấn đề thành bài toán kiểm định đa giả
thuyết (multiple tests of hypothesis), nhưng để ngắn gọn, chúng ta có thể dùng
cách tính xấp xỉ. Và, theo cách tính xấp xỉ, số mẫu cần gộp trong một xét nghiệm
là:
n = 0.35 / p
Ở Hà Nội hiện nay, tỉ lệ nhiễm còn thấp, nên
chúng ta có thể giả định rằng p = 1%. Và, với giả định này thì cần gộp 35 mẫu
trong một xét nghiệm.
Nhưng vấn đề không dừng ở đó. Lí do là nếu kết
quả xét nghiệm mẫu gộp là dương tính, thì phải làm xét nghiệm lại cho mỗi cá
nhân trong mẫu. Đến đây thì bài toán bắt đầu phức tạp hơn. Tôi phải dùng một
chút kí hiệu:
·
p = tỉ lệ nhiễm covid trong cộng
đồng = 1%
·
N = số người sẽ xét
nghiệm toàn thành phố = 8.4 triệu
·
n = số cá nhân trong
mẫu gộp = 35
·
se là độ nhạy của phương
pháp xét nghiệm = 80%
·
sp là độ đặc hiệu của phương
pháp xét nghiệm = 98%
Xác suất một mẫu cho ra kết quả dương tính:
P.spec = (p * se) + (1 – sp)*(1 – p) = 0.028
Xác suất có ít nhứt một mẫu gộp cho ra kết quả
dương tính:
P.pool = 1 – (1 – P.spec)^n = 0.627
Số mẫu gộp sẽ cho ra kết quả dương tính:
N.pos = (N / n)*P.pool = 150,534
Từ đó, số ca cần xét nghiệm lại (bước 2):
N.pos * n = 5,268,691
Thành ra, trên lí thuyết xét nghiệm gộp có thể
tiết kiệm, nhưng nếu tính toán cụ thể và điều chỉnh cho độ chính xác của phương
pháp xét nghiệm thì vẫn rất tốn kém.
4. Hiệu quả kinh tế
– y tế
Trong thực tế, chúng ta đã thấy chi phí tốn
kém như thế nào ở Hà Nội. Theo một nguồn tin [5], Hà Nội đã tiêu ra 572.1 tỉ đồng
để làm xét nghiệm sàng lọc trên 3,128,380 mẫu, với 74% là PCR và 26% là xét
nghiệm nhanh.
Các nhà chức trách chỉ phát hiện 19 ca dương
tính. Tính trung bình, để phát hiện 1 ca dương tính, Hà Nội mất 30.1 tỉ đồng
(hơn 1.3 triệu USD).
Đó là một sự tốn kém thấy trước. Thật ra, con
số đó cao hơn là những gì tôi tính toán ở trên.
Thế nhưng có bạn lí giải rằng chi phí đó (30 tỉ
đồng để phát hiện 1 ca dương tính) là chấp nhận được vì nếu không phát hiện thì
số ca này sẽ lây lan ra nhiều số ca khác và gây tử vong. Cách lí giải này như
sau:
·
1 ca nhiễm biến thể Delta
sẽ lây cho 7 người khác và với “chu kỳ là 2 ngày” thì trong 10 ngày sẽ có 7^5 =
16807 ca.
·
Tỉ lệ tử vong 2.5% có
nghĩa là sẽ có 300 ca tử vong.
Rất tiếc không thấy tác giả lí giải thêm là thế
nào thì có hiệu quả kinh tế – y tế, vì tính toán dừng ở đó.
Tuy nhiên, cách lí giải này dựa trên sự hiểu lầm
(?) về ý nghĩa của chỉ số lây lan và sai sót trong tính toán. Tôi giải thích ngắn
gọn như sau:
Thứ nhứt, không ai biết có bao nhiêu ca nhiễm ở
Hà Nội là liên quan đến biến thể Delta. Biến thể Delta có chỉ số lây lan trung
bình là 7. Thật ra, không ai biết chính xác hệ số lây lan của biến thể Delta là
bao nhiêu, nên nó là một con số bất định. Con số này không có nghĩa là 1 người
sẽ lây cho đúng 7 người; nó có nghĩa là xác suất lây lan cho 7 người hay thấp
hơn là 50% (không phải 100%). Có một số người tiếp xúc với người bị nhiễm biến
thể Delta sẽ không bị lây nhiễm. Do đó, dùng chỉ số lây lan 7 cho cách tính đơn
giản đó là… sai.
Thứ hai, tỉ lệ tử vong 2.5% là tính theo khái
niệm ‘case fatality rate‘ và nó không thể nói lên nguy cơ tử vong của
covid. Cái cần tính là ‘infection fatality rate‘, và con số này thì thấp
hơn nhiều, chỉ chừng 0.5% mà thôi. Nên nhớ rằng, không ai biết tỉ lệ tử vong đối
với biến thể Delta, nhưng số liệu bên Anh cho thấy nó có nguy cơ tử vong thấp
hơn biến thể gốc.
Thứ ba, tôi không rõ ‘chu kỳ là 2 ngày’ là gì.
Trong dịch tễ học người ta dùng khái niệm incubation period (IP, thời
gian ủ bệnh), và IP đối với biến thể Delta giống như biến thể Alpha, tức trung
bình 4 ngày [6]. Do đó, nếu nói IP = 2 thì sai, không có cơ sở khoa học nào cả.
Thứ tư, để tính toán số ca nhiễm trong tương
lai, thì không ai tính theo kiểu lấy chỉ số lây lan rồi nhân theo hàm số mũ của
số ngày IP cả. Đó là cách tính … rợ. Tính theo khoa học thì phải có mô hình, và
mô hình phổ biến là SEIR mà tôi có giải thích sơ qua trước đây [6]. Nhưng đây
là một đề tài khác; ở đây chỉ nói ngắn gọn để thấy cách tính rợ đó không có ý
nghĩa gì cả.
Tóm lại, rất khó biện minh cái chi phí 30 tỉ đồng
để phát hiện 1 ca dương tính. Những lí giải đơn giản và không dựa vào khoa học
khó có thể làm sáng tỏ vấn đề.
5. Thay đổi phương
án xét nghiệm
Xét nghiệm là cần thiết trong chiến lược kiểm
soát dịch, nhưng xét nghiệm đại trà thì không phải là phương án tối ưu. Lí do
là xét nghiệm giống như chụp hình tại 1 thời điểm, mà dịch thì diễn biến liên tục.
Người ta có thể không bị nhiễm ngày 1, nhưng bị nhiễm vào ngày thứ 5, và trong
trường hợp này thì nếu xét nghiệm ngày 1 sẽ không phát hiện. Do đó, con số 19
ca phát hiện ở Hà Nội là chỉ tại một thời điểm, và trong cộng đồng vẫn còn nhiều
ca khác nữa.
Mục đích chánh của xét nghiệm là đi tìm bệnh,
không phải tìm ca dương tính. Theo tôi, nên áp dụng xét nghiệm tôi gọi là ‘focused
screening‘. Theo phương án này, chúng ta chỉ xét nghiệm những nhóm có nguy
cơ cao. Theo đó, nên ưu tiên xét nghiệm cho những cá nhân sau đây:
·
Người có triệu chứng giống như covid. Những người này có nguy cơ nhiễm cao, và vì đã có triệu chứng nên
phương pháp xét nghiệm sẽ nhạy hơn (cho ra kết qủa chính xác hơn).
·
Người đã từng tiếp xúc với người bị nhiễm. Những người này cũng có nguy cơ nhiễm cao, và xét nghiệm họ có thể
cho ra kết quả đáng tin cậy hơn là những người không có triệu chứng và không bị
phơi nhiễm.
·
Người có nguy cơ phơi nhiễm như đi lại nhiều, người chăm sóc bệnh nhân, người về từ nơi khác, nhân viên y tế, v.v.
·
Người sống ở những nơi có mật độ dân số cao. Lây nhiễm xảy ra cao ở những vùng có mật độ dân cư cao, và xét nghiệm
ở những nơi này sẽ đem lại lợi ích y tế – kinh tế cao hơn là xét nghiệm đại
trà.
Dĩ nhiên, phương án trình bày trên mới là phác
hoạ. Chúng ta cần phải có dữ liệu để mô hình hoá chiến lược và đánh giá hiệu quả
kinh tế (cost-effectiveness) trước khi triển khai xét nghiệm.
Ngay từ năm ngoái khi dịch bùng phát ở Anh, các
giới chức y tế đã đi đến kết luận rằng xét nghiệm đại trà không phải là cách
chính xác để truy tìm các ca covid trong dân số [8]. Trong lá thư gởi Chánh phủ,
Bộ trưởng Y tế Anh viết rằng xét nghiệm trên những người không có triệu chứng bằng
que là không chính xác và có thể cho ra kết quả làm cho người bị nhiễm tưởng rằng
mình không bị nhiễm (do sai sót trong xét nghiệm).
Thiết nghĩ bài học ở Anh cùng với kinh nghiệm
thực tế ở TPHCM và Hà Nội đã quá đủ để ngưng chương trình xét nghiệm đại trà,
và suy nghĩ đến một chương trình xét nghiệm có hiệu quả kinh tế và y tế hơn.
https://nguyenvantuan830970966.files.wordpress.com/2021/09/screen-shot-2021-09-19-at-9.22.02-am.png
____
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7386165/pdf/40121_2020_Article_324.pdf
[3] https://www.cap.org/member-resources/articles/how-good-are-covid-19-sars-cov-2-diagnostic-pcr-tests
[5] https://www.facebook.com/vu.k.hanh.52/posts/10159974232286122
[7] https://tuanvnguyen.medium.com/move-away-from-lockdowns-ad24fe2d995b
[8] https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4916
No comments:
Post a Comment